[헬스코리아뉴스 / 임도이] 국내 연구진이 루게릭병(근위축성 측삭경화증, ALS)을 유발하는 유전자의 병태생리(병으로 인해 야기되는 여러가지 생리적 변화) 기전을 규명, 비상한 관심을 끌고 있다. 아직은 추가 연구가 필요한 상황지만, 학계는 이번 연구결과가 루게릭병 치료의 새로운 전기가 될 것으로 기대하고 있다.

12일 한국연구재단에 따르면, 한양대학교 김승현 교수 연구팀과 한국뇌연구원 남민엽 박사 연구팀은 ALS에서 NEK1 유전자 변이가 신경세포 섬모(primary cilium) 기능을 손상시키고, 칼슘-의존적 신호 경로를 통해 세포사멸을 유도하는 병태생리 기전을 새롭게 규명했다.

<용어설명>

* 신경세포 섬모 : 세포 표면에 있는 작은 돌기 형태의 구조물로, 세포 안테나 역할을 하며 다양한 기능을 수행한다.

* 칼슘-의존적 신호 경로 : 세포 내 칼슘 이온(Ca2+)의 농도 변화에 따라 활성화되는 다양한 세포 기능 조절 메커니즘이다.

* 전장유전체 : 한 개체 또는 한종의 생물체에 속하는 모든 유전적 정보를 포함하는 용어다.

* HDAC6 억제제 : 히스톤 탈아세틸화효소 6(HDAC6)의 기능을 억제하는 화합물이다.

ALS는 운동신경세포가 점진적으로 소실되어 근육이 마비되는 치명적인 신경퇴행성 질환이다. 현재까지 명확한 발병 기전이나 근본적인 치료법이 없어 예후가 좋지 않았다.

최근 유전적 요인이 병과 밀접한 관련이 있음이 밝혀지면서, NEK1 유전자는 전 세계적으로 주목받는 ALS 위험 유전자 중 하나로 떠올랐다. 그러나 이 유전자의 변이가 어떤 세포 생물학적 이상을 유발하는지에 대한 구체적인 병태기전은 명확히 밝혀진 바 없었다.

공동연구팀은 한국인 ALS 환자 920명을 대상으로 한 전장유전체 분석을 통해 약 2.5%의 환자에게서 NEK1 유전자의 기능상실(Loss-of-function) 변이를 발견했고, 해당 변이를 가진 환자는 더 빠른 질병 진행 속도와 짧은 생존 기간을 보인다는 것을 확인했다. 

해당 환자 유래 섬유아세포 및 줄기세포 유래 운동신경세포 모델을 활용해 NEK1 결손이 섬모 형성 저해, 세포 내 칼슘 항상성 붕괴, 미토콘드리아 기능 이상, DNA 손상 복구 실패 등 세포 수준의 광범위한 병리적 변화를 유도함을 밝혀냈다.

특히 HDAC6 억제제를 사용했을 때, 섬모 손상과 미토콘드리아 이상, 세포주기 변화 및 세포사멸이 회복되는 결과를 확인함으로써, NEK1 변이에 의해 유도되는 ALS 병태생리를 조절할 수 있는 치료 전략으로서의 HDAC6 억제제의 가능성을 제시했다.

이번 연구성과를 통해 차세대 ALS 치료제 개발을 위한 분자 표적 발굴, 기존 약물의 재창출(drug repositioning) 전략 수립, ALS 정밀의료 기반의 치료제 개발과 환자 맞춤형 임상 설계 등 폭넓은 활용이 가능할 것으로 기대되고 있다.

그러나 이 기전이 실제 환자 뇌 조직에서도 재현되는지에 대해서는 추가 검증이 필요한 상황이다. HDAC6 억제제에 대한 장기적인 안전성 및 임상 유효성에 대한 연구도 향후 과제로 남아 있다.

이번 연구 성과는 5월 20일 신경과학 분야 국제학술지 '분자 신경퇴화(Molecular neurodegeneration)'에 게재되었다.

※아래는 연구 주역이다.