[헬스코리아뉴스 / 임도이] 자가면역질환 치료제로 개발 중인 노바티스(Novartis)의 CAR-T 후보물질 '랩캡타진 오토류셀'(rapcabtagene autoleucel, rap-cel·YTB323) 임상시험에서 환자 3명이 사망한 이후 각국에서 후속 조치가 이어지고 있다.

노바티스가 이달 초 관련 임상시험을 전 세계적으로 자발적 중단한 데 이어 브라질 규제당국이 랩캡타진 오토류셀 임상시험 3건에 대해 공식 중단 조치를 내렸다.

브라질 국가위생감시국(Anvisa)은 15일(현지시간) 관보를 통해 랩캡타진 오토류셀을 평가하는 2상 임상시험 3건에 대해 안전상의 이유로 중단했다. 대상은 ▲중증 활동성 다발혈관염육아종증(GPA) 또는 현미경적 다발혈관염(MPA) ▲활동성 불응성 전신홍반루푸스(SLE) 또는 루푸스신염 ▲중증 불응성 미만성 피부 전신경화증 환자를 대상으로 하는 시험이다.

Anvisa가 공개한 결의안에는 각각의 시험에 대해 '첨단치료제품 임상시험 중단' 조치가 명시돼 있다. 전신경화증 시험은 랩캡타진 오토류셀과 리툭시맙을 비교하는 5년간의 무작위·공개·평가자 맹검 2상 시험이다.

이번 조치는 노바티스가 자체적으로 시험을 중단한 것과는 성격이 다르다. 회사의 자발적 안전성 조치에 이어 국가 규제기관이 자국 내 임상시험에 대해 공식적인 중단 조치를 내렸다는 점에서다.

브라질에서 사망자가 발생한 것은 아니다. 노바티스는 현지 언론에 이번 임상시험 중단의 계기가 된 중대한 이상반응 및 사망 사례 3건이 모두 브라질 밖에서 발생했으며, 브라질 임상시험에서는 사망자가 발생하지 않았다고 밝혔다.

노바티스 자발적 중단서 규제당국 조치로

헬스코리아뉴스는 지난 2일 노바티스가 랩캡타진 오토류셀의 자가면역·신경질환 임상시험 8건에서 환자 선별과 무작위 배정, 치료제 투여를 일시 중단했다고 보도한 바 있다. [아래 관련기사 참조]

당시 랩캡타진 오토류셀을 투여받은 환자 3명에서 '면역효과세포 관련 혈구탐식증후군(immune effector cell-associated hemophagocytic syndrome, IEC-HS)'이 발생했으며, 이들은 이후 합병증으로 모두 사망했다.

IEC-HS는 CAR-T 등 면역세포 치료 이후 면역계가 과도하게 활성화되면서 나타날 수 있는 심각한 전신 염증성 합병증이다.

당시까지 확인된 것은 노바티스의 자발적 임상 중단이었다. 미국 식품의약국(FDA)이 공식적인 임상보류(clinical hold) 명령을 내렸다는 사실도 확인되지 않았다.

이번 브라질 조치로 상황이 한 단계 달라졌다. Anvisa는 9월 14일 자로 'RE 3620호 결의안'을 마련하고 15일 이를 관보에 게재해 브라질에서 진행되는 3건의 임상시험 중단을 공식화했다.

Anvisa의 결의안 자체에는 환자 3명의 사망이나 IEC-HS에 대한 상세한 설명은 담기지 않았다. 임상시험 중단 사유를 안전성 조치로 명시하고 각 시험의 중단을 결정한 형태다.

일본 임상도 잇따라 '중단' 상태

일본에서도 랩캡타진 오토류셀 임상시험의 중단 상태가 확인된다.

일본 임상연구정보 등록시스템(jRCT)에 따르면 활동성 불응성 전신홍반루푸스 또는 루푸스신염 환자를 대상으로 하는 2상 시험은 현재 모집 상태가 'Suspended(모집 중단)'로 표시돼 있다. 해당 정보는 9월 8일 갱신됐다.

중증 불응성 미만성 피부 전신경화증 환자를 대상으로 랩캡타진 오토류셀과 리툭시맙을 비교하는 2상 시험 역시 'Suspended' 상태다. 이 시험 정보는 9월 7일 갱신됐다.

중증 불응성 특발성 염증성 근육병증 환자를 대상으로 하는 2상 시험도 9월 8일 기준 모집 중단 상태로 변경돼 있다.

다만 일본의 경우 jRCT에 임상시험이 중단 상태라는 사실은 확인되지만, 현재 공개된 등록정보만으로 일본 규제당국이 별도의 중단 명령을 내렸다고 볼 근거는 없다. 노바티스가 발표한 글로벌 자발적 중단 조치가 일본 임상에도 반영된 것으로 보는 것이 타당하다.

랩캡타진 오토류셀의 종양 분야 개발은 이번 중단 대상에 포함되지 않았다. 노바티스의 현재 파이프라인에도 이 후보물질은 고위험 거대 B세포 림프종을 대상으로 2상 개발 중인 CD19 표적 CAR-T 치료제로 올라 있다.

노바티스는 올해 2분기까지만 해도 랩캡타진 오토류셀을 루푸스신염과 근육염, 전신경화증, ANCA 연관 혈관염 등의 주요 후기 파이프라인으로 제시했다. 당시 회사가 제시한 일부 적응증의 허가신청 예상 시점은 2028년이었다.

환자 3명 사망 이후 시작된 안전성 검토가 장기화하거나 다른 국가 규제기관의 추가 조치로 이어질 경우 노바티스가 계획한 자가면역질환 CAR-T 개발 일정에도 영향을 미칠 가능성이 있다.